วิทยาลัยการสาธารณสุขสิรินธร จังหวัดขอนแก่น เริ่มเปิดดำเนินการตั้งแต่วันที่ 1 ตุลาคม พ.ศ. 2506 ในระยะเริ่มต้นได้ใช้สถานที่หน่วยควบคุมคุดทะราด จังหวัดราชบุรี เป็นการชั่วคราว ใช้ชื่อเมื่อแรกก่อตั้งเป็น “ศูนย์ฝึกและอบรมอนามัยภาคตะวันออกเฉียงเหนือ” สังกัดกองการศึกษาและฝึกอบรม กรมอนามัย กระทรวงสาธารณสุข และเมื่อการก่อสร้างอาคารสถานที่ ณ จังหวัดขอนแก่น แล้วเสร็จในปี พ.ศ. 2507 จึงได้ย้ายที่ทำการมายังสถานที่ในปัจจุบัน เลขที่ 90/1 ถนนอนามัย ตำบลในเมือง อำเภอเมืองขอนแก่น จังหวัดขอนแก่น

ในฐานะสถาบันการศึกษาด้านสาธารณสุข มีบทบาทหลักในการผลิตบุคลากรทางด้านสาธารณสุข ซึ่งนับเป็นงานสำคัญยิ่งในการพัฒนากำลังคนด้านสาธารณสุข ให้สอดคล้องกับการพัฒนาระบบบริการสาธารณสุขของประเทศ เป็นวิทยาลัยการสาธารณสุข 1 ใน 7 แห่งทั่วประเทศ วิทยาลัย ได้มีการปรับปรุงและพัฒนา ทั้งบริเวณอาคารสถานที่ ตลอดจนหลักสูตรการเรียนการสอน ให้เหมาะสมกับสถานการณ์ที่เปลี่ยนไป จากแรกเริ่มที่ทำหน้าที่ในด้านการฝึกอบรมและจัดการศึกษาในหลักสูตร “พนักงานอนามัย”